21. آیا می توانم قبل از استریلیزاسیون از روش آزمایش میزان آلودگی و مقاومت حرارتی (مقدار D) میکروارگانیسم بپرسم؟
پاسخ: سطح آلودگی میکروبی معمولاً با فیلتراسیون غشایی قطع می شود و سپس به سطح محیط جامد منتقل می شود، کشت داده شده و شمارش می شود. حجم فیلتراسیون و تعداد رهگیری میکروارگانیسم ها باید برای اطمینان از میزان تشخیص کافی (بازده فیلتراسیون کافی) و قابلیت شمارش (بیش از حد میکروارگانیسم های رهگیری شده برای شمارش) پرداخت شود.
22. چگونه مقدار تلقیح را با توجه به مقدار D محاسبه کنیم؟
Ni تعداد تلقیح اسپورهای مقاوم به حرارت با شاخص بیولوژیکی است. هیچ محدودیتی برای میکروارگانیسم های آلوده قبل از عقیم سازی وجود ندارد. Do حداکثر مقدار مجاز D میکروارگانیسم های آلوده است. Di مقدار D اسپورهای زیستی-شاخص مقاوم به حرارت است.
23. برای محصولات استریل شده نهایی به روش احتمال باقیمانده، اگر میکروارگانیسم هر دسته قبل از استریل کردن محدود باشد و زمان آزمایش حدی 72 ساعت باشد، در حالی که چرخه تولید مداوم واقعی بسیار کوتاهتر از 72 ساعت باشد، نتیجه آزمایش فقط یک مرجع است. سطح تضمین آسپتیک محصول استریل شده؟
پاسخ: بدیهی است که نتیجه آزمایش محتوای میکروارگانیسم ها قبل از استریلیزاسیون بسیار عقب تر از فرآیند تولید است و برای کنترل میانی دسته فعلی محصولات در نظر گرفته نشده است.
اهمیت بازرسی: اول، ارزیابی سطح اطمینان آسپتیک این دسته از محصولات. دوم، پس از جمعآوری دادههای محتوای میکروبی برای بسیاری از دستهها قبل از عقیمسازی برای مدت طولانی، وضعیت آلودگی میکروبی هر فرآیند سیستم تولید قبل از عقیمسازی را میتوان به طور کامل ارزیابی کرد تا مشخص شود که آیا سیستم تولید میتواند به طور موثر آلودگی میکروبی را در یک سیستم کنترل کند. سطح خوب و اینکه آیا نیاز به بهبود دارد یا خیر.
24. می توانم روش مطالعه گونه ها و کمیت میکروارگانیسم ها را بپرسم؟ تجهیزات مورد نیاز؟ در صورت اتخاذ روش احتمال باقیمانده، آیا تعیین سطح میکروارگانیسم ها در فرآیند تولید ضروری است و در صورت معرفی هزینه آن چقدر افزایش می یابد؟ به عنوان یک تولید کننده بزرگ تزریق، آیا باید آزمایشگاه میکروبیولوژیکی خاصی برای تشخیص سطح آلودگی میکروبی قبل از عقیم سازی با روش احتمال باقیمانده ایجاد شود؟
پاسخ: میزان آلودگی میکروبی{0}} یعنی مقدار آن را میتوان مطابق با روش آزمایش حد میکروبی در فارماکوپه بررسی کرد. گونه های میکروارگانیسم را می توان به نوبه خود از جنبه های زیر شناسایی کرد:
1) مورفولوژی کلنی را با چشم غیر مسلح مشاهده کنید.
2) مورفولوژی میکروسکوپی و قابلیت جابجایی.
3) آزمایش بیوشیمیایی عمومی: رنگ آمیزی گرم یا آزمایش KOH 3 درصد.
4) شناسایی بیوشیمیایی (یعنی تست API) برای شناسایی گونه ها
هنگام استفاده از روش احتمال باقیمانده، سطح آلودگی میکروبی محصول قبل از استریلیزاسیون باید شناسایی شود، از جمله آزمایش جوشاندن باکتری های آلوده (مثلاً 100 درجه، 15 دقیقه) و شمارش میکروبی.
آزمایشگاه میکروبیولوژیک برای تولیدکنندگان تزریق ضروری است و وظایف اساسی آن باید شامل آزمایش حد میکروبی مواد خام و کمکی، آزمایش آلودگی میکروبی قبل از استریلیزاسیون، آزمایش آسپتیک محصول، آزمایش اندوتوکسین باکتریایی، بازرسی دینامیکی محیط تولید (تعداد ذرات هوا، باکتری های شناور) باشد. و ته نشین شدن باکتری ها). آزمایشگاههای واجد شرایط میتوانند کارهای زیر را نیز انجام دهند: شناسایی میکروارگانیسمها (توصیه میشود که آزمایشگاه مرکزی گروه شناسایی API را انجام دهد)، کالیبراسیون شاخصهای بیولوژیکی (یعنی تعیین مقدار D، پیشنهاد میشود که آزمایشگاه مرکزی گروه سازمانی این کار را انجام می دهد).
25. آیا تأیید فرآیند استریلیزاسیون برای روش استریلیزاسیون بیش از- ضروری است؟ تفاوت بین فرآیند تحقیق و توسعه محصول و تأیید در روش احتمال باقیمانده تولید واقعی چیست؟
پاسخ: البته تایید الزامی است. ماده 83 پیوست اتحادیه اروپا CGMP: تمام فرآیندهای استریل سازی باید تأیید شود. روش احتمال باقیمانده طراحی فرآیند استریلیزاسیون است که خود نیاز به تایید و تایید دارد.
26. آیا روش کشتن بیش از حد مطمئن است که نیازی به آزمایش چالش میکروبی نیست؟
پاسخ: مفهوم روش بیش از-کشتن این است که تعداد میکروارگانیسم های موجود در محصول به میزان 12 لگاریتم کاهش می یابد و آزمون چالش میکروبی برای اثبات این است که احتمال باقی مانده میکروارگانیسم ها از 10 بیشتر نیست- 6، بنابراین روش کشتن بیش از حد نمی تواند آزمایش های چالش میکروبی را انجام دهد.
27. آیا محصول نهایی استریل شده مشمول تأیید تجهیزات جداگانه برای هر رقمی است که برای ثبت درخواست می شود؟ آیا می توان تجهیزات را فقط یک بار تأیید کرد و انواع دیگر می توانند مورد استفاده مشترک قرار گیرند؟ آیا داده های تأیید تجهیزات را نمی توان به داده های تأیید تنوع، بلکه فقط برای مرجع آرشیوی پیوست کرد؟
پاسخ: محصول نهایی استریلیزاسیون نیازی به تایید جداگانه برای هر رقم درخواستی برای ثبت ندارد. اگر رقم ثبتشده شرایط استریلسازی یکسان یا پایینتر را داشته باشد، تأیید تجهیزات تحت شرایط استریلیزاسیون با دمای بالاتر فقط میتواند انجام شود. داده های تأیید تجهیزات برای شرایط عقیم سازی واریته نیز باید به داده های تأیید واریته پیوست شود.
28. آیا فرآیند استریلیزاسیون غیر{1}}شکل دوز محلول، تزریق نیمه جامد یا پودر می تواند مقداری مشابه F0 را محاسبه کند؟ آیا می توانید SAL را محاسبه کنید؟ شرط مشخص چیست؟
پاسخ: نمی توان، اما می تواند SAL را محاسبه کند. به درخت تصمیم گیری{0}}در مورد انتخاب فرآیند عقیم سازی اتحادیه اروپا مراجعه کنید.
29. در مورد تست پر کردن محیط کشت، اینکه آیا برای خط تولید تایید شده است یا برای محصولات اعلام شده (هر محصول برای تایید باید در سه دسته پر شود)، می توانم بپرسم؟
(1) آیا تأیید خط تولید می تواند جایگزین آزمایش پر کردن محصول اعلام شده (ارقام مشابه) شود؟
(2) چه نوع محیطی می خواهید، تیوگلیکولات و مارتین اصلاح شده؟
(3) آیا سه دسته آزمایش پر کردن برای مشخصات بسته بندی مختلف در بازرسی GMP مورد نیاز است؟
پاسخ: (1) آزمایش پر کردن شبیه سازی شده محیط کشت باید با توجه به محصولات مختلف، مشخصات بسته بندی و فرم های بسته بندی انجام شود. به عنوان مثال، اگر محصول تزریق پودر باشد، آزمایش پر کردن شبیه سازی شده محیط معمولاً ابتدا محیط مایع را پر می کند و سپس پودر آسپتیک محصول شبیه سازی شده (مانند پودر آسپتیک PEG) را پر می کند. در صورت تزریق آسپتیک یا انجماد{1}}تزریق پودر خشک، فقط باید محیط مایع را پر کنید. اگر مشخصات بسته بندی 2 میلی لیتر، 5 میلی لیتر، 10 میلی لیتر باشد، حتی اگر همان محصول نیاز به انجام آزمایش پر کردن شبیه سازی متوسط خود داشته باشد. اگر بسته بندی به شکل بطری های ویال یا اشکال دیگر (مانند سرنگ از قبل پر شده، آمپول) باشد، به دلیل استفاده از خطوط تولید مختلف، باید آزمایش های شبیه سازی شده پر کردن محیط کشت انجام شود.
دیانا
(1) در کار خاص، با توجه به اینکه آزمایش پر کردن شبیه سازی محیط در واقع یک راستی آزمایی سیستماتیک از کل خط تولید، از جمله تجهیزات تولید، محیط و عملیات پرسنل و غیره است، در صورتی که آزمایش پر کردن شبیه سازی محیط با بدترین آزمایش انجام شود. شرایط، یعنی بطری بزرگترین است، سرعت پر کردن کمتر است، پرسنل بیشترین است، زمان طولانی تر از زمان تولید معمولی و غیره است، سپس آزمایش پر کردن شبیه سازی متوسط هر محصول، هر مشخصات می تواند همچنین بدون نیاز انجام شود. اگر بدترین حالت نیست، باید شرایط انجام شود، باید طبق محصول انجام شود.
(2) محیط وسیع{1}طیف عموماً برای ترویج رشد گرم-مثبت، منفی، مخمر و کپک، مانند محیط تریپتون سویا، و محیط بی هوازی فقط در شرایط خاص استفاده میشود.
(3) فقط در زمان اولین راستیآزمایی، هر مشخصات به سه آزمایش موفق متوالی پر کردن شبیهسازی محیط نیاز دارد، به دنبال آن دو بار بعدی در سال و هر بار یک دسته از آزمایشهای پر کردن شبیهسازی محیط.
30. آیا مشاهده اثر آسپتیک فیلتر در فرآیند ضدعفونی و نصب در آزمایش پر کردن محیط، پس از استریل کردن محیط، قبل از پر کردن و سپس فیلتر کردن از طریق غشای فیلتر امکان پذیر است؟
پاسخ: تست پر کردن محیط بررسی درجه اطمینان از آسپتیک تمام مراحل از جمله فیلتراسیون آسپتیک است. توصیه می شود که محیط آماده شده و مستقیماً در فیلتراسیون آسپتیک و فرآیندهای پر کردن بعدی استفاده شود. در عمل باید توجه داشت که ذرات نامحلول مانع مسدود شدن فیلتر شوند.
31. چند دسته از آزمایش های پرکننده متوسط در هر سال-دوبار در سال تأیید مجدد می شوند؟
پاسخ: برای اعتبارسنجی مجدد سالانه یک محصول، روش معمول این است که دو بار در سال، هر دسته، آزمایشهای پرکننده متوسط انجام شود.
32. زمان کشت استریل نسخه 2005 فارماکوپه چینی به 14 روز تغییر کرده است. آیا پس از شبیه سازی و پر شدن محیط، آزمایش کشت در دو دما نیز ضروری است؟
ج: کل زمان کشت نباید کمتر از 14 روز باشد. می توان آن را به دو درجه حرارت (22.5 درجه و 32.5 درجه) برای حداقل 7 روز و یا یک درجه حرارت (22.5 درجه) برای کشت مستقیم تقسیم کرد.
33. لطفاً توضیح دهید که از کدام روش آماری و نحوه محاسبه جدول استفاده می شود.
Answer: the detailed explanation of the calculation formula, can refer to the State Food and Drug Administration Drug Safety Supervision Department and Drug Certification Administration Center organized by the "Drug production Verification Guide (2003)"(Chemical Industry Press) a book 258.
There are two calculation methods. One is to use the approximate formula of Poisson distribution, that is, P (X >0)=1- e-Np>{{0}}.95، که در آن P حد اطمینان است، N تعداد بطری ها یا دسته های شبیه سازی شده 0.1 درصد است (احتمال آلودگی)
The other method is a more accurate binomial formula, that is, P (X>{{0}})=1-(1- X)، که در آن P حد اطمینان، N تعداد بطریها یا دستهها و 0.1 درصد (احتمال آلودگی) است.
در صفحه 259 کتاب جدولی از رابطه بین کمیت بسته بندی شبیه سازی شده، کمیت آلودگی و احتمال آلودگی در بسته بندی شبیه سازی شده با حد اطمینان 95 درصد آمده است.
34. در پنجاه{1}}فیلم پنجاه و نهم صفحه 72 جزوه، اشاره شده است که تفاوت در روش های پر کردن محیط در شباهت ها و تفاوت ها در تأیید فرآیند تزریق پودر، پودر خشک شده یخ زده- تزریق و تزریق با حجم کم عمدتاً چیست، چگونه، کجا و از کجا به پایان می رسد؟
پاسخ: برای تزریق پودر آسپتیک، فرم پرکننده محیط دارای خاصیت خاصی است، اگر می خواهید پودر آسپتیک شبیه سازی شده تهیه کنید، پس از بسته بندی، محیط مایع را با سرنگ به بطری اضافه کنید. یا پودر محیط آسپتیک را جداگانه تقسیم کنید، پس از اتمام، آب تزریق استریل را با سرنگ اضافه کنید. با این حال، هدف بررسی درجه تضمین آسپتیک کل فرآیند بستهبندی آسپتیک است.
35. چگونه می توان مهر و موم ظروف را تایید کرد؟
A: روش های فیزیکی و میکروبیولوژیکی اغلب برای تأیید آب بندی ظروف استفاده می شود. تشخیص فیزیکی مزایای زیادی دارد، مانند حساسیت بالا، استفاده راحت، تشخیص سریع و هزینه کم. در طول مدت اعتبار محصول، می توان از روش های آزمایش فیزیکی برای تعیین اینکه آیا یکپارچگی بسته بندی الزامات تجویز شده را برآورده می کند، استفاده کرد. یک دلیل مهم برای آزمایش یکپارچگی بسته بندی، اطمینان از استریل ماندن محصولات آسپتیک است.
بنابراین در مرحله تحقیق و توسعه بسته بندی محصول باید استفاده از تست تهاجم میکروبی یا روش تست فیزیکی که به اثبات رسیده و موثرتر از تشخیص میکروبی است برای تشخیص یکپارچگی بسته بندی محصول مد نظر قرار گیرد. با این حال، برای آزمایش پایداری محصول در دوره موثر، انجام آزمایش تهاجم میکروبی دشوار است، بنابراین پیشنهاد می شود روش تشخیص فیزیکی را اتخاذ کنید. تست تهاجم میکروبی یک آزمایش چالش برانگیز برای یکپارچگی ظرف استریل کننده نهایی / سیستم آب بندی است. در آزمایش تأیید، بطری تزریق یا بطری سیلین (ویال) را بردارید، داخل محیط را پر کنید و پلاگین و پوشش را در خط تولید معمولی استریل کنید. سپس سطح آب بندی ظرف در محلول باکتری متحرک با غلظت بالا غوطه ور شد و تهاجم میکروارگانیسم خارج شد، کشت و بررسی شد تا یکپارچگی سیستم آب بندی ظروف تایید شود. در عین حال، آزمایش کنترل مثبت برای تایید توانایی رشد محیط کشت مورد نیاز بود.
36. در استفاده از غوطه ور شدن میکروبی برای تأیید آب بندی ظروف، چرا باید روکش آلومینیومی را از قبل جدا کنید، پس از برداشتن پوشش آلومینیومی، فقط پلاگین لاستیکی وجود دارد، بنابراین در طول آزمایش، نشت مایع و تأثیر می گذارد. نتایج تایید؟
پاسخ: حذف پوشش آلومینیومی برای ایجاد شرایط سخت تر است. در سخنرانی، تزریق پودر خشک منجمد-به عنوان مثال در نظر گرفته شده است. معمولا خلاء زیادی در ظرف وجود دارد که باعث نشتی نمی شود. تستر می تواند با توجه به ویژگی های محصول خود قضاوت کند که آیا حذف پوشش آلومینیومی قابل اجرا است یا خیر.
37. در اعتبار سنجی آب بندی پذیری، مانند اعتبار سنجی درام های آلومینیومی، نتایج را نمی توان با تأیید متوسط مشاهده کرد. آیا روش دیگری وجود دارد؟
ج: برای ظروف مواد اولیه آسپتیک توصیه می شود از روش های فیزیکی مانند نفوذ آب نمک استفاده شود.
38. مقدار کلی نمونه برداری در هر تایید نشتی چقدر است و دوره اعتبار سنجی مجدد چقدر است؟
پاسخ: می تواند حداقل 10 بطری را از ابتدا، وسط، انتها از خط غده برای انجام آزمایش بگیرد، تأیید اولیه باید خاصیت آب بندی زمان های مختلف را در دوره اعتبار بررسی کند و سپس تأیید کند که می تواند انجام شود. سالی یک بار.
39. در دستورالعملهای اعتبارسنجی الزاماتی برای تأیید مهر و موم بودن محصولات تزریقی بزرگ وجود دارد، اما هیچ الزامی برای محصولات خشک شده زیر-بستهبندی و فریز کردن- وجود ندارد. آیا نیازی به تأیید مهر و موم شدن نیست؟
A: تزریق حجم زیاد، تزریق حجم کم، تزریق پودر باید تأیید مهر و موم ظرف باشد.
40. آیا تست سفتی ظروف در تمام فرمولاسیون های تزریقی مانند آمپول و بطری های سالین لازم است؟
پاسخ: آزمایش آب بندی ظروف باید در تمام اشکال تزریقی مانند آمپول و بطری های سالین انجام شود. با این حال، روش های مورد استفاده متفاوت است. روش تست فیزیکی عموما در آمپول و روش فیزیکی و میکروبیولوژیکی در بطری های سیلین استفاده می شود.